Методическая разработка для ординаторов,
обучающихся по специальности «аллергология и иммунология»

1.	Тема разработки: Вторичные иммунодефициты.
2.	Значение данной темы. В отличие от первичных иммунодефицитов вторичные представляют клинико-лабораторные синдромы, в основе которых лежат дефекты системы иммунитета, не имеющие генетической причины и сформировавшиеся преимущественно под влиянием факторов окружающей среды вследствие заболеваний человека.
3.	Цель изучения темы: методы исследования системы иммунитета, принципы диагностики и лечения аллергических заболеваний в терапевтической практике.
Врач-ординатор должен знать:
а) структуру и функции системы иммунитета;
б) клинические проявления вторичных иммунодефицитов;
в) основные лабораторные показатели оценки иммунного статуса;
г) принципы и методы лечения вторичных иммунодефицитов.
Врач-ординатор должен уметь:
а) собрать и проанализировать данные иммунологического и аллергологического анамнеза;
б) оценить результаты лабораторных данных аллергологического обследования;
в) определить показания к направлению больного к аллергологу-иммунологу.

4.	Самоподготовка к занятию:
Цель самоподготовки:
Изучить теоретические вопросы диагностики и лечения вторичных иммунодефицитов, методы оценки иммунного статуса.

Базисные разделы для повторения, полученные на смежных дисциплинах:
принципы диагностики и лечения вторичных иммунодефицитов.

Разделы для повторения, полученные ранее по изучаемой дисциплине:
Лекционный материал по теме: Вторичные иммунодефициты.
Принципы диагностики и дифференциальной диагностики вторичных иммунодефицитов.

Вопросы для повторения и изучения при подготовке к занятию:
1.	Вторичные иммунодефициты: классификация.
2.	Имунный статус, принципы его оценки.

Вопрос 1. Вторичные иммунодефициты: классификация.
В отличие от первичных иммунодефицитов вторичные представляют клинико-лабораторные синдромы, в основе которых лежат дефекты системы иммунитета, не имеющие генетической причины и сформировавшиеся преимущественно под влиянием факторов окружающей среды вследствие заболеваний человека.
Вторичные ИДС формируются в позднем постнатальном периоде или у взрослых. 
Выделяют три формы вторичных ИДС:
-	приобретенные,
-	индуцированные,
-	спонтанные.

Классическим примером приобретенного вторичного ИДС является ВИЧ-инфекция и развитие СПИД.
Индуцированная форма возникает в результате воздействия определенных причин:
-	рентгеновское излучение;
-	цитостатическая терапия;
-	применение глюкокортикоидов;
-	травмы и хирургические вмешательства;
-	изменения иммунного статуса возникающие вторично по отношению к основному заболеванию (диабет, заболевания печени, почек, злокачественные новообразования).

Спонтанная форма характеризуется отсутствием явной причины, вызвавшей изменение иммунной реактивности. Клинически она проявляется в виде хронических, часто рецидивирующих инфекционно-воспалительных процессов бронхолегочного аппарата, придаточных пазух носа, урогенитального и желудочно-кишечного трактов, глаз, кожи, мягких тканей, вызванными оппортунистическими (условно-патогенными) микроорганизмами, и другими различными проявлениями инфекционного синдрома.
Считается, что спонтанная форма вторичного ИДС является доминирующей в количественном отношении. Именно эта форма нуждается в иммунокоррегирующей терапии. Тем не менее, с развитием клинической иммунологии с каждым годом выявляются все новые факторы риска и причины иммунных нарушений.
Диагностика вторичных ИДС основывается на сочетании клинических проявлений, как правило, в форме нарушений противоинфекционной защиты и лабораторных признаков – изменений показателей иммунограммы. Традиционно в иммунологии классификация иммунных дефектов основана на измененных показателях иммунограммы. Существуют два основных принципа диагностики лабораторных признаков вторичного иммунодефицита. Первый соответствует представлениям о первичных ИДС и заключается в количественной характеристике каждого показателя. Изменения в иммунограмме у больных вторичными нарушениями системы иммунитета соответствуют основным рубрикам классификации типов иммунного статуса.

Вопрос 2. Иммуный статус, принципы его оценки.

Классификация типов иммунного статуса
(Р.В. Петров и соавт., 1992)

1.	Нормоиммунограмма.
2.	Недостаточность Т-клеточного звена.
3.	Недостаточность гуморального (В-клеточного) звена.
4.	Недостаточность фагоцитарной активности лейкоцитов.
5.	Патология системы комплемента.
6.	Супрессивный тип.
7.	Равномерно активированный тип.
8.	С преобладанием активности Т-лимфоцитов.
9.	С активацией гуморального иммунитета.

Определенное значение имеет степень выраженности изменений показателей иммунограммы. Существуют различные классификации степени тяжести иммунных нарушений. Б.В. Пинегин предложил выделять больных первичной группы риска, когда отклонения иммунных показателей в пределах 1,5-2 сигмальных отклонений, и больных группы повышенного риска при отклонениях – более 2 сигм (у). Сигма обозначает среднеквадратическое отклонение – среднее значение квадратов сумм разниц между каждым значением в группе и средней величиной показателя в данной группе обследованных пациентов. Так, для общего количества Т-лимфоцитов средняя величина в группе практически здоровых людей составляет 1118 в 1 мкл, сигма – 285 в 1 мкл. Полуторосигмальные отклонения находятся в пределах 688 – 1548 в 1 мкл, а 2- сигмальные в пределах – 548 – 1688 в 1 мкл.
Существует классификация по степени тяжести иммунных нарушений:
√	1-я степень – в пределах 1/3 от нормальных значений;
√	2-я степень – в пределах 2/3 от нормальных значений;
√	3-я степень – более 2/3 от нормальных значений показателя.

Применительно к содержанию Т-лимфоцитов в крови:
√	1-я степень – колебания показателя в пределах 745 – 1490 в 1 мкл;
√	2-я степень – 373-374 или 1491-1863 в 1 мкл; 
√	3-я степень – менее 373 в 1 мкл.
Опыт лечения больных ВИЧ-инфекцией показал, что большинство оппортунистических инфекций развивается при снижении количества Т-лимфоцитов менее 600 в 1 мкл. Следовательно, можно условно считать, что снижение количества Т-лимфоцитов до 600 в 1 мкл является умеренным, менее 600 в 1 мкл – выраженным снижением.
Увеличение Т-лимфоцитов встречается реже и указывает на значительную активность иммунных реакций, независимо от степени увеличения показателя.
Нормальное содержание ТРФ – 891,2 в 1 мкл, сигма 253 в 1 мкл; 1,5 сигмальные отклонения нормальных величин показателя находятся в пределах 511 – 1271 в 1 мкл; 2- сигмальные отклонения – 385 – 1397 в 1 мкл. Тем не менее, учитывая, что активный иммунный ответ сопровождается только увеличением этого показателя, можно считать, что снижение менее 500-600 в 1 мкл указывает на выраженные изменения.
Р.В. Петров и Б.В. Пинегин предлагают выделять группу риска по недостаточности клеточного типа при наличии у больных ЕРОЛ в количестве 40-49%, МРОЛ – 25-42%, IgM – 0,19-0,42 г/л, IgG – 4,7-6 г/л.
В группу иммунодефицитов попадают лица, у которых содержание ЕРОЛ составляет 40%, МРОЛ – менее 25%, IgM – менее 0,19 г/л, IgG – менее 4,7 г/л, IgA – менее 0,4 г/л.
Учитывая, что увеличение концентраций Ig в сыворотке крови всегда указывает на активацию системы иммунитета, мы считаем, что при наличии клинических проявлений инфекционного синдрома снижение их концентрации ниже средних величин в группе практически здоровых лиц всегда указывает на недостаточность гуморального звена системы иммунитета. При этом практически очень редко наблюдаются значительные отклонения в сторону снижения показателей, за исключением концентрации IgA, первичный дефицит которого, видимо, встречается достаточно часто. Снижение концентрации IgM в крови наблюдается чаще, чем снижение концентрации IgG, но снижение концентрации последнего всегда ассоциируется с выраженными клиническими проявлениями инфекционного синдрома.
Средняя концентрация IgG в группе практически здоровых лиц составляет 12,8±0,7 г/л. Полуторосигмальные отклонения составляют от 8,1 до 17,5 г/л, 2- сигмальный диапазон – от 6,5 до 19,1 г/л. Однако в группе практически здоровых лиц значение показателя ниже 10 г/л практически не встречается. Официальной нижней границей нормы показателя является 7 г/л, верхней – 20,5 г/л. Мы считаем, что при наличии клиники инфекционного процесса снижение показателя ниже 12 г/л указывает на недостаточность гуморального иммунитета, ниже 7 г/л – на резкие изменения. Увеличение показателя в переделах 15-20 г/л является самым частым иммунологическим признаком активности гуморального иммунитета при воспалительных заболеваниях. Увеличение IgG в крови в пределах 15-18 г/л можно считать умеренным, выше 18 г/л – выраженным, выше 20 г/л – резким.
Средняя концентрация IgM в сыворотке крови 1,36±0,09 г/л. Полуторосигмальный диапазон – 0,75-1,97 г/л, 2- сигмальный – 0,55-2,18 г/л. Эти параметры соответствуют частоте и выраженности инфекционного синдрома. Следовательно, можно считать, что снижение показателя в пределах 0,55-0,75 г/л является умеренным, менее 0,55 г/л – выраженным. Увеличение в пределах 1,97-2,18 – умеренное, более 2,18 г/л – выраженное.
Средняя концентрация IgA в группе практически здоровых людей – 1,86±0,10 г/л. Полуторосигмальный диапазон – от 1,19 г/л до 2,53 г/л; 2- сигмальный – от 1,06 г/л до 2,76 г/л.
Фагоцитарную активность лейкоцитов можно оценить по таким показателям, как процент фагоцитоза (Ф%), фагоцитарное число (ФЧ), фагоцитарный индекс (ФИ) и индекс активности фагоцитов (Каплин В.Н. и соавт., 1993, 1996).

Большинство иммунологических лабораторий вычисляют ФЧ, который также является удовлетворительным по точности показателем оценки ФАЛ. Границы норматива относительного значения ФЧ у здоровых людей составляют 45-171% от средней величины. Границы норматива относительного значения ИАФ у здоровых взрослых людей были определены в пределах 28-182% (Каплин В.Н., 1996).
Средняя величина ФЧ нейтрофилов в группе здоровых людей составляет 1,06±0,07. Полуторосигмальные отклонения составляют 0,59-1,53, 2- сигмальные – 0,43-1,69. Учитывая вариации нормальных значений ФАЛ в зависимости от наследственных и сезонных факторов, мы считаем отклонением от нормы снижение ФЧ ниже 0,7, увеличение более 1,4. 
Тенденция к снижению ФАЛ в пределах 0,7-1,0 часто является проявлением острого воспалительного процесса. При обострении хронического заболевания показатель чаще увеличивается. Выраженное снижение ФЧ (ниже 0,7), указывает на угнетение ФАЛ (особенно в период обострения хронического инфекционно-воспалительного заболевания). По нашим данным, угнетение ФАЛ является наиболее частым лабораторным признаком нарушения функции системы иммунитета у больных с хроническими инфекционно-воспалительными заболеваниями.
Следует учитывать, что не все изменения в иммунограмме являются отражением спонтанной формы вторичного ИДС. Выявление изменений в иммунограмме у человека, не имеющего клинических признаков инфекционного синдрома, не является достаточным обоснованием для назначения иммунокоррегирующей терапии. С одной стороны, эти изменения часто могут быть объяснены с точки зрения нормального функционирования системы иммунитета в условиях субклинического течения инфекционного процесса или с точки зрения адаптационных реакций на различные факторы окружающей среды – инфекционные, токсические, температурные, психо-эмоциональные, алиментарные и т.д. С другой стороны, ограниченный объем иммунологического обследования не всегда позволяет выявить дефекты функции системы иммунитета при наличии клинических проявлений. Для повышения эффективности лабораторной диагностики (лабораторного подтверждения) ИДС необходимо дополнить первый принцип количественной оценки показателей иммунограммы вторым – функциональным.

Функциональный принцип оценки иммунного статуса
(Л.В. Ковальчук, А.Н. Чередеев, 1992)

антиген специфичный этап 
иммунного ответа

1.	Распознавание – 

2.	Активация
3.	
антиген неспецифичные этапы иммунного ответа

Пролиферация
4.	Дифференцировка
5.	Иммунорегуляция

В соответствие с представленной функциональной классификацией ИДС могут нарушать функцию распознавания (антигенпрезентации – антигенспецифические процессы), процессы активации иммунной системы – выработку цитокинов Т-лимфоцитами, клональной пролиферации лимфоцитов, дифференцировки эффекторных клеток и иммунорегуляции посредством медиаторов воспалительной реакции.
Какие же изменения в иммунограмме отражают этапы иммунного ответа? К сожалению, необходимо отметить, что параметры современной иммунограммы не отражают этап распознавания. Предполагая, что функция распознавания и антигенпрезентации принадлежит фагоцитирующим клеткам, критериями состояния функции распознавания можно считать следующие. В общем анализе крови регистрируется количество нейтрофилов и моноцитов, в иммунограмме оценивается один из функциональных признаков нейтрофилов (в некоторых лабораториях – нейтрофилов, моноцитов и эозинофилов) – фагоцитоз или поглотительную активность. Эти результаты отражают неспецифические реакции и не позволяют получить ответ на вопрос об эффективности распознавания и антигенпрезентации конкретного антигена.
Клональную пролиферацию и дифференцировку также можно оценить только на основании косвенных данных. Если на второй неделе инфекционного заболевания (пневмония и др.) в иммунограмме отмечается увеличение общего количества В-лимфоцитов (МРОЛ), а также концентраций IgM и IgG, можно говорить о состоявшемся иммунном ответе и эффективности антигенпрезентации, клональной пролиферации и дифференцировки В-лимфоцитов (при реакции на Т-зависимые антигены можно полагать, что Т-клеточная клональная активация и пролиферация состоялись).
Фазу регуляции иммунного ответа – завершения иммунного ответа – также оцениваем косвенно, отмечая нормализацию параметров иммунограммы через 3-4 недели от начала инфекционно-воспалительного заболевания.
Следовательно, иммунограмма отражает только неспецифические изменения, которые можно считать условно специфичными только в том случае, если возбудитель заболевания известен, а имеющиеся изменения соответствуют этапам иммунного ответа. Основным признаком вторичного иммунодефицита является нарушение этапов развития иммунного ответа и соответствующих им изменений иммунограммы у больного острым инфекционно-воспалительным заболеванием. Но для применения функционального принципа диагностики иммунной недостаточности необходимо сопоставление клинических признаков инфекционно-воспалительного заболевания и изменений параметров иммунограммы. В клинической практике часто требуется повторное иммунологическое обследование, для того чтобы проследить динамику изменений иммунного статуса у больного с острым инфекционно-воспалительным заболеванием.
Вторым вариантом лабораторного провления нарушения функции иммунной системы – иммунного ответа – является «застывший образ иммунограммы» у больного с хроническим течением инфекционно-воспалительного заболевания. При этом нельзя всегда быть уверенным, что именно иммунодефицит послужил причиной хронизации воспалительного процесса. Чаще такими причинами являются структурные изменения пораженного органа, нарушение неспецифических механизмов защиты (образование и эвакуация слизи, камнеобразование, формирование соединительно-тканной капсулы вокруг некротизированных тканей (абсцесс) и т.д.).
Основным механизмом проявления эффекта иммунной защиты является организация и регуляция воспалительного процесса. Но кроме системы иммунитета на течение воспалительного заболевания оказывают влияние другие важные физиологические и патологические факторы. По этой причине «Медицинские стандарты …» предусматривают план лабораторного и инструментального обследования пациентов вторичными ИДС в соответствии с основной клинической формой заболевания, а также исследование иммунного статуса и контроль выявленных нарушений после курса проведенной терапии.

УИРС (задание для обязательного письменного ответа в тетради, как итог самостоятельной работы):
1.	Составить алгоритм обследования больного, имеющего длительную лихорадку неясного генеза (А.Г. Чучалин, Бобков Основы клинической диагностики…).
2.	Составить алгоритм обследования больного, имеющего лимфаденопатию.

Обучающие ситуационные задачи:
Задача №1. Пациент К., в течение двух лет получает терапию лейкераном по поводу хронического лимфолейкоза, доброкачественная форма, стадия IА.  
Обратился к участковому терапевту с жалобами на слабость, лихорадку до 38,50С, сухой кашель, боль в грудной клетке справа, усиливающуюся при кашле. В течении 6 месяцев дважды находился на стационарном лечении по поводу внебольничной пневмонии. 
1)	Ваш предположительный диагноз?
2)	Составьте план обследования больного.
3)	Назначьте лечение.

Ответ на задачу:
1)	Хронический лимфолейкоз, доброкачественная форма, стадия IА. Вторичное иммунодефицитное состояние. Пневмония, тяжелое течение. Острая дыхательная недостаточность.
2)	Рентгенография органов грудной клетки в 2-х проекциях. ОАК, ОАМ.
3)	Антибиотикотерапия (цефалоспорины IV поколения – цефепим, цефпиром)
Заместительная иммунотропная терапия (препараты внутривенных иммуноглобулинов – интраглобин, октагам, пентаглобин).
Симптоматическая терапия (муколитики и др.).

Тестовые вопросы для самоконтроля подготовки к занятию

1. Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) непосредственно является возбудителем атипичной пневмонии?
а)	Да
б)	Нет
Ответ – б.

2. Вирус иммунодефицита человека поражает:
а)	лейкоциты
б)	лимфоциты
в)	Т-лимфоциты
г)	Т-хелперы
д)	Т-супрессоры
е)	В-лимфоциты
ж)	все из выше перечисленного.
Ответ – г.

3. Саркома Капоши встречается только у лиц, инфицированных ВИЧ?
а)	Да
б)	Нет
Ответ – б.

4. Тяжелые оппортунистические инфекции возникают у ВИЧ-инфицированных лиц:
а)	при снижении лейкоцитов ниже 3000 кл\мкл;
б)	при снижении Т- лимфоцитов ниже 600 кл\мкл;
в)	при снижении СД4 лимфоцитов ниже 600 кл\мкл;
г)	при снижении СД4 лимфоцитов ниже 200 кл\мкл.
Ответ – г.

5. Назовите маркеры синдрома хронической усталости.
а)	Вирус простого герпеса 1 типа.
б)	Вирус Эпштейн-Барр.
в)	Вирус простого герпеса 6 типа.
г)	Цитомегаловирус.
д)	Уреаплазма.
е)	Микоплазма
ж)	Токсоплазма
Ответ – б, в.

6. Методы оценки функциональной активности Т-клеточного звена системы иммунитета:
а)	кожные пробы;
б)	определение РБТЛ при стимуляции PWM;
в)	определение РБТЛ при стимуляции ЛПС;
г)	определение концентрации антител в крови.
Ответ – а.

7. Количественные методы оценки В- звена системы иммуниетта:
а)	определение количества Е-РОЛ;
б)	определение количества М-РОЛ
в)	определение РБТЛ при стимуляции ФГА;
г)	определение РБТЛ при стимуляции ЛПС.
Ответ – б.

8. Методы оценки функциональной активности Т-клеточного звена системы иммунитета:
а)	определение количества Е-РОЛ;
б)	определение количества М-РОЛ;
в)	определение РБТЛ при стимуляции ЛПС;
г)	определение концентрации иммуноглобулинов основных классов в крови.
Ответ – в, г.

9. Методы оценки поглотительной функции фагоцитов:
а)	определение количества ЕАС-РОЛ;
б)	определение фагоцитарного числа;
в)	определение РБТЛ на ФГА;
г)	определение количества Е-РОЛ.
Ответ – б.

10. Назовите методы оценки бактерицидной активности фагоцитов.
а)	Кожные пробы.
б)	Определение концентрации лизоцима.
в)	Определение РБТЛ на ЛПС.
г)	Оценка НСТ-теста.
Ответ – г.

11. Величины иммунных показателей зависят от:
а)	возраста обследованного;
б)	циркадных ритмов;
в)	циркануальных ритмов;
г)	групповой принадлежности крови;
д)	все перечисленное верно.
Ответ – д.

Рекомендованная литература:
Основная литература:
1.	Лекционный материал.
2.	Ройт А. Иммунология: пер. с англ. / А. Ройт, Дж. Брестофф, Д. Мейл.- М.: Мир, 2008.- 568 с.
3.	Лебедев К.А. Иммунная недостаточность: выявление и лечение / К.А. Лебедев, И.Д. Понякина.- М: Медицинская книга, Н. Новгород: Изд-во НГМА, 2003.- 443 с.
4.	Иммунные механизмы воспалительных процессов при заболеваниях внутренних органов: учебно-методическое пособие / И.П. Корюкина, А.В. Туев, В.Ю. Мишланов, Э.С. Горовиц.- Пермь, 2007.- 150 с.
5.	Иммунодефицитные состояния: диагностика и лечение в клинике внутренних болезней: учебное пособие / И.П. Корюкина, А.В. Туев, В.Ю. Мишланов, Э.С. Горовиц.- Пермь, 2007.- 174 с.
Дополнительная литература:
1.	Хаитов Р.М. Иммунология: учебник для студентов медицинских вузов.- М.: ГЭОТАР-Медиа; 2006.- 320 с.
2.	Аллергология и иммунология: национальное руководство / под ред. Р.М. Хаитова, Н.И. Ильиной. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. – 656 с. – (Серия «Национальные руководства»).

5.	Работа на занятии:
План проведения занятия:
А) Организационные вопросы, проверка УИРС - 10 мин.
Б) Опрос врачей-ординаторов по вопросам изучаемой темы – 25 мин.
В) Клинический разбор истории болезни с осмотром больного – 60 мин.
Г) Изучение медицинской документации, результатов иммунологического и аллергологического обследования больного – 35 мин.
Д) Решение ситуационных задач – 30 мин.
Е) Тестирование по теме – 15 мин.
Ж) Подведение итогов занятия – 5 мин.

Место проведения:
1	учебная комната,
2	палата.
Оснащенность:
1	тематические больные,
2	стетоскоп,
3	УИРС,
4	список вопросов для проверки исходных знаний,
5	список тестовых вопросов, ситуационных задач,
6	лейкограммы и иммунограммы,
7	компьютер (и/или проектор),
8	таблицы,
9	схемы,
10	тематические слайды из лекционного материала. 

Длительность продолжительность изучения темы – 180 академических часов. 
Из них семинары 60, лекции 6, самостоятельная работа 114 часов.

Форма отчетности:
1	тестовый контроль;
2	решение тематической задачи;
3	зачет.